Leki przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne w praktyce klinicznej

niedziela, 02.04.2017

lek. Olga Możeńska, Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie

Co warto wiedzieć o klorazepanie?

Benzodiazepiny wprowadzono do praktyki klinicznej na początku lat 60. ubiegłego wieku. Stanowią one zróżnicowaną grupę preparatów posiadających właściwości przeciwlękowe, uspokajające, nasenne, przeciwdrgawkowe, miorelaksacyjne i amnestyczne. Odpowiada za to wiązanie się benzodiazepin z receptorami GABA co powoduje zmniejszenie pobudliwości neuronów oraz hamowanie przewodzenia impulsów nerwowych [1].

Różnice między poszczególnymi benzodiazepinami dostępnymi na rynku związane są z czasem, siłą i profilem działania, a także powinowactwem do receptorów. Biorąc pod uwagę farmakokinetykę benzodiazepiny można pogrupować na krótko działające (np. midazolam, alprazolam) oraz benzodiazepiny o długim czasie działania (np. klorazepan, diazepam). Te drugie są metabolizowane do długo działających aktywnych metabolitów – na przykład klorazepan ulega przemianie do nordiazepamu, którego okres półtrwania wynosi nawet 60 godzin [2].

Klorazepan (klorazepat) wskazany jest w terapii stanów lękowych, nadmiernego napięcia emocjonalnego i pobudzenia psychoruchowego towarzyszącego zaburzeniom nerwicowym i niektórym chorobom somatycznym. W porównaniu z diazepamem charakteryzował się podobną skutecznością i mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych [3, 4]. Może być także stosowany w łagodzeniu ostrych objawów alkoholowego zespołu abstynencyjnego, w którym dzięki zależności krzyżowej stosowany jest jako substytut alkoholu [5]. Klorazepan może być także stosowany wspomagająco w terapii ogniskowych napadów padaczkowych [6, 7].

Leczenie klorazepanem należy rozpoczynać od dawki początkowej (zwykle 5 mg na dobę), którą należy stopniowo zwiększać (maksymalna dawka dobowa – 30 mg). Czas leczenia powinien być możliwie najkrótszy i nie powinien przekraczać 4 tygodni włączając w to okres zmniejszania dawki. Podczas leczenia, ze względu na zaburzenia funkcji psychomotorycznych, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów oraz obsługiwać niebezpiecznych narzędzi mechanicznych. Z wielką ostrożnością klorazepan powinien być stosowany w grupie osób starszych, dzieci, młodzieży oraz pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku uzależnień. Leku tego nie powinno stosować się u pacjentów z jaskrą, pacjentek w ciąży, a także u chorych niewydolnością wątroby, miastenią czy też obturacyjnym bezdechem podczas snu [8].

Odstawienie benzodiazepin może wiązać się z nasileniem bezsenności i lęku. Jednakże w porównaniu z innymi benzodiazepinami, klorazepan charakteryzuje się niskim potencjałem uzależniającym [9]. Niemniej jednak z uwagi na ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych dawka leku powinna być ograniczana stopniowo. Powszechnie uważa się, że 25% redukcja dawki co tydzień lub co dwa tygodnie umożliwia zapobiegnięcie wystąpieniu nasilonych objawów abstynencyjnych i ułatwia bezpieczne odstawienie leku. Niemniej jednak w celu bardziej dokładnej oceny czasu koniecznego do bezpiecznego odstawienia klorazepanu można wykorzystać skalą ryzyka uzależnienia od benzodiazepin [8]:

– Dawka leku równa lub większa niż ekwiwalent 15 mg diazepamu – 2 pkt
– 3-miesięczny lub dłuższy okres przyjmowania benzodiazepiny – 2 pkt
– Uzależnienie od leków lub alkoholu w przeszłości – 2 pkt
– Stosowanie krótko działającej benzodiazepiny – 1 pkt
– Występowanie objawów tolerancji – 2 pkt

W przypadku uzyskania 1 – 3 pkt czas odstawiania leku powinien wynosić 2 – 4 tygodnie, w przypadku 4 – 6 pkt – 4 – 12 tygodni, a w przypadku 7 – 9 punktów – ponad 12 tygodni.

Na koniec warto także zaznaczyć, że osoby przewlekle stosujące benzodiazepiny cechują się wysoką tolerancją na ich działania niepożądane. Niekiedy nawet 20-krotne przekroczenie zalecanej dawki może wywołać jedynie umiarkowane objawy zatrucia. Objawy zatrucia najczęściej dotyczą układu nerwowego oraz układów krążenia i oddechowego. Jeżeli od momentu zatrucia nie upłynęła godzina wskazane jest wykonanie płukanie żołądka. Natomiast skutecznym antidotum jest flumazenil. Jego działanie widoczne jest już po 30-60 sekundach. Odwraca szybko sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej, w mniejszym zaś stopniu wpływa na depresję oddechową i zaburzenia pamięci. Niestety, zarówno krótki okres półtrwania wynoszący zaledwie około 1h, jak i szybki metabolizm leku niosą ze sobą konieczność stosowania kolejnych dawek [8].

Sulpiryd w badaniach klinicznych – co nowego w 2015 roku?

W ciągu ostatnich kilkunastu lat nastąpiła istotna zmiana zasad leczenia chorych na schizofrenię. Dostępność nowych leków różniących się niektórymi mechanizmami działania umożliwiła identyfikowanie grup chorych, u których dany lek może działać korzystniej. Ponadto, oceniając skuteczność terapii zaczęto brać pod uwagę nie tylko redukcję objawów psychotycznych, ale także wpływ leku na objawy negatywne, sprawność oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Zaczęto uwzględniać także wpływ leków na jakość życia chorych oraz ryzyko działań niepożądanych.

Jednym z neuroleptyków atypowych, czyli leków przeciwpsychotycznych II generacji, jest sulpiryd. Jest on antagonistą receptorów dopaminergicznych D2 i D3. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków nie wykazuje działania kataleptycznego w dawkach skutecznych terapeutycznie, nie ma wpływu na obrót metaboliczny noradrenaliny i serotoniny, a ponadto charakteryzuje się nieznaczącym wpływem na aktywność acetylocholinoesterazy oraz brakiem działania na receptory muskarynowe i receptory GABA. Jedną z cech sulpirydu jest dwutorowe działanie zarówno jako leku przeciwdepresyjnego, jak i przeciwpsychotycznego. Poprawę nastroju obserwuje się po kilkunastu dniach leczenia, a w dalszej kolejności ustępują ostre objawy schizofreniczne [10].

Wskazany jest w leczeniu ostrych i przewlekłych psychoz w schizofrenii, zwłaszcza z przewagą objawów negatywnych, autyzmu i towarzyszącym obniżeniem nastroju, a także przewlekłych psychoz alkoholowych i zaburzeń psychosomatycznych. Jego stosowanie można także rozważyć w terapii zaburzeń depresyjnych, gdy leczenie innymi lekami przeciwdepresyjnymi jest nieskuteczne lub przeciwwskazane. Można go także wykorzystać w terapii migreny i zawrotów głowy o różnej etiologii [10]. Stosowany jest także czasem w terapii zaburzeń czynnościowych jelit [11].

Metaanaliza 113 badań opracowana przez Wanga i wsp. potwierdza, że sulpiryd jest skutecznym lekiem w terapii schizofrenii [12]. Ponadto w niedawnej metaanalizie sieciowej ocenie poddano skuteczność 11 doustnych leków przeciwpsychotycznych (amisulpryd, aripiprazol, chloropromazyna, haloperidol, olanzapina, paliperodyna, kwetiapina, risperidon, sulpiryd, trifluoperazyna, zyprazydon). Wykazano, że stosowanie sulpirydu jest koszt-efektywne w zapobieganiu nawrotom choroby. Warto o tym pamiętać, gdyż roczne koszty leczenia pacjenta z nawrotem schizofrenii są 3-krotnie wyższe niż pacjenta w stabilnym stanie [13].

W innym ciekawym badaniu analizie podano ryzyko wystąpienia owrzodzeń/aft jamy ustnej w trakcie stosowania haloperidolu, sulpirydu, olanzapiny, kwetiapiny, risperidonu oraz amisulprydu. W kohorcie analizowanej w latach 2002 – 2010 wykazano, że sulpiryd (147,1 przypadków na 1000 pacjento-lat) cechował się mniejszą częstością występowania owrzodzeń/aft jamy ustnej niż stosowanie amisulprydu (217,7 przypadków na 1000 pacjento-lat), kwetiapiny (193,9 przypadków na 1000 pacjento-lat) oraz olanzapiny (161,9 przypadków na 1000 pacjento-lat) [14].

Z kolei Bloechliger i wsp. analizowali bezpieczeństwo stosowania leków (w tym ryzyko drgawek) u pacjentów ze schizofrenią, zaburzeniami afektywnymi oraz otępieniem. W populacji 60 121 chorych wykazano że stosowanie sulpirydu, amisuplrydu, aripiprazolu, oraz risperidonu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia drgawek (OR 0,92, 95% CI 0,48 – 1,75), podczas gdy ryzyko to było istotnie większe w przypadku stosowania olanzapiny/kwetiapiny (OR 2,51, 95% CI 1,51 – 4,18) lub leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji (OR 3,08, 95% CI 1,34 – 7,08) [15].

Na zakończenie warto przypomnieć, że pomimo tego, że sulpiryd jest skutecznym i bezpiecznym lekiem, to jak większość leków przeciwpsychotycznych zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii komorowej (w mechanizmie wydłużenia odstępu QT poprzez hamowanie kanałów potasowych) i nagłego zgonu sercowego. Dlatego też należy okresowo wykonywać zapis EKG z oceną odstępu QT (graniczna wartość QTc > 500 ms lub zwiększenie się QTc o 60 ms w porównaniu z wartością początkową), szczególnie u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych. W pracy Wu i wsp. ryzyko to wynosiło OR 1,59 dla sulpirydu, a na przykład dla klozapiny – 2,64, czy też dla olanzapiny – 2,1 [16].

Piśmiennictwo:

1. Jochemsen R, Breimer DD. Pharmacokinetics of benzodiazepines: metabolic pathways and plasma level profiles. Curr Med Res Opin. 1984;8 Suppl 4:60-79.
2. Breimer DD, Jochemsen R, von Albert HH. Pharmacokinetics of benzodiazepines. Short-acting versus long-acting. Arzneimittelforschung. 1980;30:875-881.
3. Magnus RV, Dean BC, Curry SH. Clorazepate: double blind crossover comparison of a single nightly dose with diazepam thrice daily in anxiety. Dis Nerv Syst. 1977;38:819-821.
4. Burrows GD, Dumovic P, Smith JA et al. A controlled comparative trial of clorazepate (Tranxene) and diazepam (Valium) for anxiety. Med J Aust. 1977;2:525-528.
5. Haddox VG, Bidder TG, Waldron LE et al. Clorazepate use may prevent alcohol withdrawal convulsions. West J Med. 1987;146:695-696.
6. Lader MH, Curry S, Baker WJ. Physiological and psychological effects of clorazepate in man. Br J Clin Pharmacol. 1980;9:83-90.
7. Berchou RC, Rodin EA, Russell ME. Clorazepate therapy for refractory seizures. Neurology. 1981;31:1483-1485.
8. Derkacz M, Chmiel-Perzyńska I, Perzyński A. Zastosowanie benzodiazepin w praktyce lekarza rodzinnego. Terapia. 2008;2:85-89.
9. Grotthus B, Radzik J, Leszek J. Uzależnienie od benzodiazepin. Psychiatria. 2004;24-30.
10. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL). 2012;
11. Wachowska-Kelly P, Walecka-Kapica E, Wojtkiewicz P et al. [Efficacy of sulpiride and itopride in the treatment of functional dyspepsia in women with emotional and eating disorders]. Pol Merkur Lekarski. 2014;37:39-42.
12. Wang J, Sampson S. Sulpiride versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD007811.
13. Lin L, Zhao YJ, Zhou HJ et al. Comparative cost-effectiveness of 11 oral antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia within Singapore using effectiveness estimates from a network meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 2016;31:84-92.
14. Lai EC, Hsieh CY, Wong MB et al. Comparative risk of oral ulcerations among antipsychotics users – population-based retrospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25:123-132.
15. Bloechliger M, Ruegg S, Jick SS et al. Antipsychotic drug use and the risk of seizures: follow-up study with a nested case-control analysis. CNS Drugs. 2015;29:591-603.
16. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden

PO/GTV/16/0055

×

Zaloguj się

Po zalogowaniu otrzymasz dostęp do pełnej wersji serwisu wraz z wszystkimi dokumentami.

Czy jesteś farmaceutą?

lub

Tak