Rola digoksyny we współczesnej praktyce klinicznej

czwartek, 06.04.2017

Rola digoksyny we współczesnej praktyce klinicznej1

Opracował dr n.med. Jacek Bil Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa

Opieka nad pacjentami z niewydolnością serca (ang. heart failure, HF) zmieniła się istotnie w ciągu ostatnich 20 lat. W pierwszej połowie lat osiemdziesiątych XX wieku roczna śmiertelność chorych z przewlekłą HF wynosiła 12% – 36% w zależności od stopnia jej zaawansowania, a także nie znano żadnych leków mogących poprawić przeżywalność pacjentów. Digoksyna historycznie była jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii HF, niemniej jednak w ciągu ostatnich dwóch dekad częstość jej stosowania istotnie spadła. Stało się tak po wynikach badania DIG (Digitalis Investigation Group) z 1997 roku, w którym wykazano, że stosowanie digoksyny korzystne było dla poprawy drugorzędowych punktów końcowych (np. hospitalizacje z powodu HF, czy też zgony z powodu zaostrzenia HF), natomiast lek ten nie wpływał na śmiertelność całkowitą2.

Mechanizmy działania digoksyny

Trzy główne mechanizmy działania digoksyny związane są z wewnątrzkomórkowym zwiększeniem stężenia wapnia i wydają się odpowiadać za jej skuteczność, tj. działanie inotropowe dodatnie, chronotropowe ujemne oraz modulacja układu autonomicznego (zmniejszenie aktywności układu współczulnego i zwiększenie aktywności układu przywspółczulnego). Wszystkie one wynikają ze związania się digoksyny z zewnątrzkomórkową domeną podjednostki alfa pompy Na+/K+ (ATPazy Na+/K+), co powoduje zmniejszenie jej aktywności i zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia sodu. To z kolei aktywuje wymiennik Na+/Ca2+, co prowadzi do zwiększenia stężenia wapnia we wnętrzu komórki. Skutkuje to większym magazynowaniem jonów wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym i odpowiada za ich większe uwalnianie w trakcie każdego potencjału czynnościowego. Tym samym zwiększa się kurczliwość mięśnia sercowego (działanie inotropowe dodatnie). Ponadto, zwiększone stężenie wapnia wydłuża fazę 4 i 0 potencjału czynnościowego, co prowadzi do zwolnienia czynności serca (działanie chronotropowe ujemne). Wydaje się także, że wzrost stężenia wapnia zmienia funkcję baroreceptorów prowadząc do zwiększonej aktywności nerwu błędnego i zmniejszonego napięcia współczulnego. Tym samym dochodzi do dalszej redukcji czynności serca poprzez zwolnienie depolaryzacji komórek układu bodźco-przewodzącego w węźle przedsionkowo-komorowym, jak również może ograniczyć działania niepożądane związane z nadmierną aktywnością współczulną. Niemniej jednak należy pamiętać, że nadmierny wzrost stężenia wapnia we krwi może wiązać się także z indukcją arytmii, śmiercią komórek, a także niekorzystnymi efektami metabolicznymi związanymi ze zwiększonym zapotrzebowaniem komórek na tlen 1.

W niedawnym badaniu SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) wykazano związek pomiędzy redukcją czynności serca a ryzykiem hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF. W świetle wyników tego badania, niektórzy eksperci zalecają ponowne rozważenie roli digoksyny we współczesnej terapii HF3.

Digoksyna w badaniach klinicznych

W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych: PROVED (Prospective Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy of Digoxin)4 oraz RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme)5 analizie poddano skuteczność digoksyny w połączeniu z diuretykiem lub diuretykiem i inhibitorem konwertazy dla angiotensyny (ACEI) u chorych z HF i rytmem zatokowym. Trzecią dużą próbą kliniczną było badanie DIMT (Dutch Ibopamine Multicentre Trial), w którym porównywano digoksynę z ibopaminą6.

W badaniu PROVED w grupie chorych z łagodną – umiarkowaną HF, u których zaprzestano stosowania digoksyny, obserwowano pogorszenie tolerancji wysiłku. Czas wykonywania testu wysiłkowego na bieżni ruchomej spadł o 96 s, natomiast w grupie chorych nadal stosujących digoksynę pozostał stabilny (+4,5 s, p = 0,003). Odsetek niepowodzenia leczenia, definiowany jako zwiększenie stosowania diuretyków, konieczność dołączenia nowych leków, zgon lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia HF, był istotnie wyższy w grupie, w której odstawiono digoksynę (39% vs 19%, p = 0,039). Chorzy, który kontynuowali leczenie digoksyną cechowali się niższą masą ciała (p = 0,044), zmniejszoną częstością rytmu serca (p = 0,003), a także wyższą frakcją wyrzutową (p = 0,016)4.

Z kolei w badaniu RADIANCE ryzyko zaostrzenia HF u osób, u których zaprzestano stosowania digoksyny wynosiło HR = 5,9, 95% CI 2,1 – 17,2, p < 0,001. Obserwowano także pogorszenie maksymalnej tolerancji wysiłku (p = 0,033) i klasy NYHA (p = 0,019), niższą jakość życia (p = 0,04), obniżenie frakcji wyrzutowej (p = 0,001), a także wzrost częstość rytmu serca (p = 0,001) oraz masy ciała (p < 0,001). W łącznej analizie danych z badań PROVED i RADIANCE wykazano, że stosowanie digoksyny/diuretyku/ACEI cechowało się najniższym odsetkiem zaostrzeń HF (4,7%) w porównaniu z kombinacją digoksyna/diuretyk (19%), diuretyk/ACEI (25%) czy też sam diuretyk (39%)5.

Natomiast badanie DIG było prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, w którym wzięło udział 6800 chorych z przewlekłą HF, rytmem zatokowym, klasą II – III wg NYHA i EF ≤ 45%. Stosowanie digoksyny wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (p < 0,001), a ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 28% (p < 0,001). Z kolei nie stwierdzono istotnego wpływu na śmiertelność całkowitą (p = 0,06). Pewne obawy co do bezpieczeństwa stosowania digoksyny wzbudziło zwiększone ryzyko zgonów sercowych (w tym nagłego zgonu sercowego) oraz hospitalizacji spowodowanych arytmią2.

Stężenie digoksyny w surowicy krwi

Pomimo obecności na rynku już od ponad 200 lat nadal nie do końca znane jest optymalne stężenie digoksyny we krwi. W łącznej analizie danych z badań PROVED i RADIANCE nie wykazano istotnej zależności pomiędzy konkretnym przedziałem stężeń digoksyny a korzyściami klinicznymi (0,5 – 0,9 ng/ml vs 0,9 – 1,2 ng/ml vs > 1,2 ng/ml). Podobnie ryzyko zaostrzenia HF było istotnie mniejsze w każdej z tych grup w porównaniu z chorymi nie stosującymi tego leku7.

Jednakże w analizie post hoc z badania DIG wykazano, że niższe stężenie digoksyny (0,5 – 0,9 ng/ml) wiązało się z mniejszym ryzykiem całkowitej śmiertelności czy też hospitalizacji, natomiast stężenia powyżej 1,2 ng/ml budziły pewne obawy co do bezpieczeństwa stosowania leku8. Większość współczesnych laboratoriów nadal posługuje się starymi normami prawidłowych wartości digoksyny, które zawierają się w przedziale od 0,5 (lub 0,8) do 2 ng/ml. Wydaje się jednak, że w świetle nowych danych i analiz warto zastanowić się nad stosowaniem niższego celu terapeutycznego, tj. wartości 1,0 – 1,2 ng/ml, szczególnie w populacji osób podatnych na przedawkowanie leku, czyli osób z przewlekłą chorobą nerek oraz kobiet1.

Podsumowanie

Wyniki wielu badań wskazują, że digoksyna zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF, zmniejsza nasilenie objawów, a także poprawia ogólną tolerancję wysiłku u pacjentów z HF.

Digoksyna jest tanim lekiem, zazwyczaj stosowanym raz dziennie. Co więcej w przeciwieństwie do innych leków stosowanych w HF nie prowadzi do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia potasu we krwi, czy też obniżenia ciśnienia tętniczego.

Wyniki badań upoważniają do dokonania reewaluacji pozycji digoksyny w terapii HF, przy stosowaniu jej w niskich dawkach i dążeniu do uzyskania niskich stężeń w surowicy w celu bezpiecznego zapobiegania hospitalizacjom oraz zmniejszenia objawów u chorych z przewlekłą HF z obniżoną frakcją wyrzutową1.

Piśmiennictwo:

1. Adams, K.F., Jr., et al. A perspective on re-evaluating digoxin’s role in the current management of patients with chronic systolic heart failure: targeting serum concentration to reduce hospitalization and improve safety profile. Eur J Heart Fail 16, 483-493 (2014).
2. Digitalis Investigation, G. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The New England journal of medicine 336, 525-533 (1997).
3. Swedberg, K., et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376, 875-885 (2010).
4. Uretsky, B.F., et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. PROVED Investigative Group. Journal of the American College of Cardiology 22, 955-962 (1993).
5. Packer, M., et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. The New England journal of medicine 329, 1-7 (1993).
6. van Veldhuisen, D.J., et al. Double-blind placebo-controlled study of ibopamine and digoxin in patients with mild to moderate heart failure: results of the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT). Journal of the American College of Cardiology 22, 1564-1573 (1993).
7. Adams, K.F., Jr., et al. Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure. Journal of the American College of Cardiology 39, 946-953 (2002).
8. Rathore, S.S., Curtis, J.P., Wang, Y., Bristow, M.R. & Krumholz, H.M. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 289, 871-878 (2003).

×

Zaloguj się

Po zalogowaniu otrzymasz dostęp do pełnej wersji serwisu wraz z wszystkimi dokumentami.

Czy jesteś farmaceutą?

lub

Tak